Neurosciences

Version imprimableVersion imprimableEnvoyer à un amiEnvoyer à un ami

Interactions avec les Neurosciences

Groupe NeuroStatMod

Contact : grammont@unice.fr

 

L'Université, à travers son Conseil Scientifique, a retenu la proposition du Laboratoire J.A. Dieudonné (Groupe NeuroStatMod) de créer un Axe Interdisciplinaire de Recherche à l'échelle du pôle Nice - Sophia Antipolis intitulé : " Modélisation Théorique et Computationnelle en Neurosciences et Sciences Cognitives " (MTC-NSC).

Voir le site de l'Axe Interdisciplinaire MTC-NSC : http://mtc-nsc.unice.fr/

Dans le cadre de l'obtention d'un Idex par l'Université Nice Sophia Antipolis, le comité scientifique de l'Axe MTC-NSC a déposé un projet de Programme Structurant, que nous avons nommé "C@UCA". Ce projet dans son ensemble et plusieurs autres sous-projets ont été retenus et financés par l'Idex (voir le site de l'axe).

 


Projets en cours

 

 

 

 

 

 


Membres

Ingénieur

Etudiants

  • Nikita Lukianets (doc)
  • Alessandro Simi (post-doc)

Membres associés issus d'autre laboratoires

  • Eman Ahmed (doc) (I3S - UCA - CNRS)
  • Gille Bernot (I3S - UCA - CNRS)
  • Elisabetta De Maria (I3S - UCA - CNRS)
  • Rémy Flamary (Laboratoire Lagrange - UCA - CNRS)
  • Denys Fontaine (CHU Pasteur - UCA)
  • Ophélie Guinaudeau (doc) (I3S - UCA - CNRS)
  • Daniel Gaffé (LEAT - UCA - CNRS)
  • Alexandre Muzy (I3S - UCA - CNRS)
  • Christophe Pouzat (MAP5, Paris-Descartes - CNRS)
  • Annie Ressouche (I3S - UCA - CNRS - INRIA)
  • Michèle Studer ( IBV - UCA - INSERM - CNRS)

Equipe(s) paretenaire(s)

 


Développement de méthodes d’analyse de l’activité neuronale unitaire modélisée sous la forme de processus ponctuels

  • Contact : reynaudb@unice.fr
  • Membres : Melisande Albert, Yann Bouret, Franck Grammont, Patricia Reynaud-Bouret, Christine Tuleau-Malot
  • Partenaires : Franck Picard (Laboratoire de Biologie et Biometrie Evolutive de Lyon), Vincent Rivoirard (Dauphine), Laure Sansonnet (LM - Orsay), Magalie Fromont (ENSAI Rennes), Regis Lambert, Nathalie Leresche, Thomas Bessaih (Laboratoire NPA -Equipe Neuronal Networks and Physiopathological Rhythms - Paris 6), 
  • Résumé : 
    Deux pistes sont poursuivies : 
    • 
Tests d'indépendance multiples autour de la notion de coïncidences. Si les trains de potentiels d’action sont stationnaires et de Poisson, le problème des tests multiples par paires de neurones a déjà été résolu dans Tuleau-Malot, 2014 et Renayd-Bouret et al., 2014. Il reste cependant plusieurs points délicats : que fait-on si les processus ne sont pas de Poisson et stationnaires ? Que fait-on si l'on veut tester des patterns plus compliques de dépendance ? Pour le premier point, il semble possible d'utiliser des tests de permutation et des méthodes bootstrap (Albert et al., 2015 ; Albert et al., 2016). Pour le second, il faut déjà introduire une notion de coïncidences avec délais a plus de deux neurones.
    • Estimation des dépendances via les processus de Hawkes. On peut modéliser les dépendances locales entre neurones (cf. Vanessa Didelez pour une définition des dépendances locales) par un processus de Hawkes multivarié. Cependant pour obtenir un graphe sparse il faut utiliser des méthodes récentes de type Lasso (Hansen et al., 2015). Cette méthode doit être cependant adaptée à un cadre non stationnaire ou des changements de type de dependance peuvent apparaitre pour pouvoir être utilisée en pratique.
       

Enregistrement de l'activité neuronale unitaire sur tranches de cerveau de souris avec un dispositif d'enregistrement MEA (Multi Electrodes Array) de 4096 électrodes ; "Spike sorting", Analyse de l'activité au niveau neuronal et multi-neuronal

  • Contact : grammont@unice.fr
  • Membres : Franck Grammont, Patrcia reynaud-Bouret
  • Partenaires : Michèle Studer (IBV), Nikita Lukianets et Alessandro Simi (IBV & JAD), Alexandre Muzy (I3S), Christophe Pouzat (MAP5)
  • Résumé :

L'équipe Studer (IBV) a obtenu le label FRM (Fondation pour la Recherche Médicale) en 2015. Courant 2016, nous avons ainsi pu financer l'acquisition d'un dispositif d'enregistrement de l'activité neuronale unitaire MEA (Multi Electrode Array) de 4096 électrodes. Ce dispositif est en cours d'installation dans le bâtiment Dieudonné II, réservé aux projets qui couplent des approches expérimentales aux approches théoriques du laboratoire. Ce dispositif permet des enregistrements à l'échelle du neurone entier (cf. Projet "Méthodes d'analyses", ci-dessus), voire au niveau de différentes parties d'un même neurone (cf. Projet "Modèles de neurones" ci-dessous) et au niveau des circuits de neurones (cf. Projets "Modèles d'archétypes neuronaux", "Modèles neurocognitifs", "Graphes d'interactions fonctionnelles").

  

Pour être analysé au niveau unitaire, les signaux enregistrés doivent être analysés et reconnus sous forme de "spikes". Nous allons pour cela développer de nouvelles méthode de Spike Sorting (Reynaud-Bouret, Lounici, Grammont), en collaboration notamment avec Christophe Pouzat, spécialiste du domaine (Références) et Rémy Flamary (Laboratoire Lagrande, UCA, CNRS).

  

Une fois le signal d'origine transformé sous forme de spikes, l'activité neuronale peut-être modélisée sous forme de processus ponctuels, nous apourrons alors faire évoluer les méthodes d'analyse développées jusqu'ici (cf. Projet "Méthodes d'analyses", ci-dessus) pour une application à grande échelle.

 


Modulation de l'activité neuronale par le biais de stimulations au niveau médullaire, chez l'humain : Approches expérimentale, théorique et clinique

  • Contact : grammont@unice.fr
  • Membres :  Franck Grammont, Patricia Reynaud-Bouret, Marc Monticelli, Alessandro Simi
  • Partenaires : Denys Fontaine (CHU Pasteur), Michèle Studer (IBV), Luc Pronsato & Asya Metelkina (I3S).
  • Résumé :

Sur le plan clinique, de nombreuses atteintes du système nerveux périphérique peuvent être source de douleurs chroniques chez les patients. Ces douleurs résistantes peuvent aujourd’hui être traitées par le biais de l’implantation d’électrodes de stimulation au niveau médullaire (Fontaine, CHU). Ces stimulations diffusent au niveau du tissu nerveux et permettent de générer des paresthésies qui masquent progressivement les douleurs en question. Cependant, plusieurs problèmes se posent à ce niveau...

Réf.

Premièrement, la calibration des patterns de stimulation chez les patients est réalisée de façon empirique par les praticiens. Elle est longue, fastidieuse et, étant donnée la combinatoire des patterns envisageables, elle ne permet pas d’obtenir une stimulation optimale. Deuxièmement, les stimulateurs actuels et les patterns de stimulation utilisés sont de gros consommateurs d’énergie, réduisant de façon critique la durée de vie des batteries implantées chez les patients. Pour répondre au premier problème, nous comptons développer des techniques d’optimisation par préférence qui reposent sur des approches statistiques et informatiques (Pronzato, Metelkina, Reynaud-Bouret), pour guider le praticien dans sa recherche des patterns de stimulations optimaux, en fonction de la réponse des patients aux stimulations. Pour répondre au second problème, il faudrait utiliser des patterns de stimulation plus efficaces sur le plan neurophysiologique et en termes de consommation d’énergie. Nous devrons donc élaborer et tester plusieurs types de stimulations biologiquement plus réalistes, c’est-à-dire correspondant à ce que l’on peut observer en termes de neuromodulation endogène (Grammont). Nous savons d’ores et déjà que ces types de patterns avec une vraisemblance biologique plus forte sont également plus économiques en termes de nombre d’impulsions à utiliser. Il restera cependant à adapter de tels patterns aux contraintes de la stimulation exogène.

Dans les deux cas, il va falloir développer une interface de stimulation, de contrôle de la stimulation et d'enregistrement des données patients, qui permette de tester les nouveaux patterns de stimulation (Grammont, Monticelli). Un projet devrait débuter avec des électroniciens et informaticiens pour développer le matériel et les applications informatiques nécessaires.

Les patterns de stimulations ainsi élaborés pourront être testés expérimentalement sur du tissu nerveux de souris, avec le dispositif d'enregistrement MEA (cf. Projet "Enregistrement de l'activité neuronale unitaire", ci-dessus), afin d'étudier leur capacité à se propager au sein du tissu (Grammont, Studer, Simi).

 


Formalisation, modélisation, simulation, implémentation robotique de configurations neuronales biologiquement plausibles, en relation avec des comportements sensorimoteurs

  • Contact : grammont@unice.fr
  • Membres : Franck Grammont, Matthieu Lerasle (maintenant à Paris-Saclay), Marc Monticelli
  • Partenaires : Alexandre Muzy, Gilles Bernot, Elisabetta De Maria, Ophélie Guinaudeau et Eman Ahmed (MS&N, I3S), Annie Ressouche (Stars, INRIA), Daniel Gaffé (LEAT).
  • Résumé :
    L’objectif de ce projet est de comprendre, grâce à la modélisation, la simulation informatique et l’expérimentation robotique, comment la dynamique de l’activité neuronale se met en place au cours du développement et se maintient à l’âge adulte pour produire des comportements sensorimoteurs. Nous tentons de proposer des modèles inovants de neurones, d'assemblées de neurones et de circuits neuronaux permettant de produire des comportements sensorimoteurs élémentaires.

 - Modèles de neurones (Franck Grammont, Alexandre Muzy, Gilles Bernot, Ophélie Guinaudeau (doc))

   
La fonction d'un neurone est d'intégrer l'activité qu'il reçoit en provenance d'autres neurones (pré-synaptiques) pour émettre à son tour de l'activité et la transmettre. Cette intégration est réalisée grâce à l'arborisation dendritique du neurone. Pourtant, l'immense majorité des modèles de neurones néglige cet aspect (neurones inègre-et-tir, Hodgkin-Huxley, etc.). Les modèles qui étudient l'arborisation dendritiques des neurones sont principalement des modèles de biophysiques qui, à l'inverse, se concentrent sur l'arborisation dendritique elle-même et négligent le reste du neurones et les neurones voisins.
  
Notre objectif et de développer un modèle de neurone formel qui comprenne tout le travail d'intégration spatio-temporel et les mécanismes de plasticité ayant cours au niveau de l'arborisation dendritique (cf. "Abstraction of the structure and dynamics of the biological neuron for a formal study of the dendritic integration". Guinaudeau, Bernot, Muzy, Grammont. Soumis). Ce modèle de neurone sera prochainement utilisé afin de modéliser des ensembles de neurones capables de faire émerger des assemblées de neurones fonctionnelles au sein d'un circuit sensorimoteur.
 
- Modèles d'archétypes neuronaux (Franck Grammont, Alexandre Muzy, Elisabetta De Maria, Annie Ressouche, Daniel Gaffé)
 
Il existe de nombreuses façons de connecter 2, 3 ou plus de neurones afin de former des micro-circuits (graphes). Nous appelons ces micro-circuits des "archétypes neuronaux", à partir du moment où ils remplissent des fonctions d'entrées-sorties (logique) originales, au sein des réseaux de neurones biologiques (rétro-contrôle, inhibition latérale, etc.).
 
   
 
Afin de modéliser ces archétypes, d'étudier et de valider de façon automatique leurs propriétés temporelles, nous avons utilisé un langage de programmation synchrone (Lustre), dédié aux systèmes réactifs. Ce type de langage permet également d'implémenter directement des cartes électroniques, dans la perspectuve du développement d'ordinateurs neuromorphiques. Plusieurs résultats ont d'ors et déjà été obtenus : (De Maria et al., 2016a ; De Maria et al., 2016b). Nous poursuivons ce travail en étudiant notamment les propriétés de couplages d'archétypes.
 
- Modèles neurocognitifs sensorimoteurs étudiés dans le contexte de leur développement ontogénétique (Franck Grammont, Alexandre Muzy, Eman Ahmed)

Ce projet viens juste de débuter en 2016-2017. Historiquement, le développement animal a été étudié de façon dichotomique, en dissociant strictement les aspects sensoriels des aspects moteurs. De nombreux travaux expérimentaux ont finalement montré, ces 20 dernières années, que ce développement pouvait être compris à travers l'étude de boucles sensorimotrices. A cette fin, nous développons des modèles multi-niveaux (neuronal, cognitif, comportemental), afin d'implémenter un certain nombres d'hypothèses issues de la littérature en Neurosciences Cognitives et que l'on ne peut tester directement et expérimentalemenent sur des animaux entiers. A ce stade, nous avons pu développer un modèle des processus sensorimoteurs au niveau cognitif enPDP (parallel distributed processing). Nous implémentons progressivement ce modèle avec une architecture neuronale sous-jacente qui utilise un réseau RBF (radial basis function. Après une premirèe validation à ce niveau, ce type de réseau sera ensuite remplacé par des structures polysynchroniques (assemblées de neurones).

A terme, ces modèles ont tous vocation à être implémentés au niveau robotique, afin de tester leurs propriétés fonctionnelles dans des cadres le plus réaliste possible.
 


Développement de méthodes d’analyse visant à établir des graphes d’interaction fonctionnelle à partir de l’activité unitaire d’un grand nombre de neurones

  • Contact : alexandre.muzy@cnrs.fr
  • Membres : Franck Grammont, Matthieu Lerasle, Alexandre Muzy, Christine Tuleau-Malot, Patricia Reynaud-Bouret
  • Partenaires : D. Y. Takahashi (Developmental Neuromechanics & Communcation Lab, Princeton)
  • Résumé :
    Lors de travaux en collaboration avec D. Y. Takahashi (Princeton), nous avons cherché à estimer théoriquement le graphe des interactions fonctionnelles entre neurones, à partir d’enregistrements de l’activité neuronale. Le temps de calcul des estimateurs est en général exponentiel et le nombre de neurones observés et ne peut être réduit que sous contrainte sur la structure d'interaction. Une procédure efficace a ainsi été proposée dans (Lerasle & takahashi, 2011) sous des hypothèses relativement souples. Il s'agit cependant de savoir si ces hypothèses sont réalistes ou trop contraignantes et s'il faut développer de nouvelles procédures plus générales. En outre, ces graphes estimés n’intègrent, par définition, que les neurones qui ont été enregistrés. En réalité, à chaque instant, des milliers d’autres neurones participent et influencent l’activité enregistrée. Ces interactions sont régies selon des règles qui font encore aujourd’hui l’objet de nombreux débats (e.g. codage par variation de fréquence vs. codage par coordination temporelle de l’occurrence des potentiels d’action). Nous souhaitons maintenant intégrer au sein d’un même modèle, discret et connexionniste : les neurones réels et leur activité enregistrée, des neurones virtuels exprimant une activité compatible avec celles des neurones réels, et enfin, les mécanismes d’interaction et de plasticité intercellulaires. Un tel modèle, en suggérant une forme d'interaction fonctionnelle, permettrait la vérification a posteriori des hypothèses de (Lerasle & takahashi, 2011) pour le calcul d'estimateurs d'interaction sur de grands graphes et, au besoin, permettrait le développement de méthodes statistiques implémentables sous des hypothèses plus raisonnables. De premiers résultats ont été obtenus dans Muzy et al. (2016). D'autres approches concernant le même problème sont également en cours (Reynaud-Bouret, Muzy, Grammont).
     

Modèles de champ moyen en Neurosciences

  • Contact : delarue@unice.fr
  • Membres : François Delarue, Sylvain Rubenthaler
  • Partenaires : James Inglis et Etienne Tanré (Projet TOSCA, INRIA)
  • Résumé : 
    Nous étudions l'aspect mathématique de certains réseaux de neurones en interaction. Reprenant (entre autres) les modèles développés précédemment par Lewis et Rinzel (2003) et Ostojic, Brunel & Hakim, nous nous intéressons plus particulièrement aux réseaux connectés de type "integrate and fire". Dans cette perspective, le paradigme des champs moyens issu de la mécanique statistique suggère de résumer l'interaction entre une infinité de neurones sous la forme d'une interaction entre le potentiel d'un neurone, considéré comme typique, et la distribution statistique des valeurs que le potentiel est susceptible de prendre. Sur un plan théorique, la pertinence d'une telle modélisation suppose de vérifier deux critères : d'une part, l'équation de type champ moyen résumant la dynamique du réseau doit être soluble (ou encore bien posée) ; et, d'autre part, le modèle de champ moyen doit décrire un régime limite, idéalement compris comme la limite de modèles impliquant un nombre fini de neurones en interaction. La solvabilité du modèle de champ moyen a été également considérée par Caceres, Carrillo et Perthame (2011), qui ont mis en évidence un phénomène d'explosion du modèle sous l'action d'une interaction auto-excitante entre les neurones trop forte. Dans un travail récent (Delarue et al., 2015a) , nous avons conduit l'analyse réciproque : pour une auto-excitation raisonnable, le modèle est bien posé en temps arbitraire. Dans un travail à venir, nous vérifions que, dans un tel contexte, l'approximation d'un réseau fini par un modèle de champ moyen est effectivement licite (Delarue et al., 2015b).